CAR-T細胞療法有望摘除黑框警告
01 CAR-T細胞療法深陷風波
黑框警告是美國食品和藥物管理局（FDA）要求寫明的最高級別的藥物不良反應警告，代表該藥物具有引起嚴重的、甚至危及生命的不良反應的重大風險。2023年11月，F(xiàn)DA發(fā)布一份安全通報表明其正在調查靶向CD19或BCMA的自體CAR-T療法的潛在安全性問題，CAR-T細胞療法深陷風波。
該報告指出，除去CAR-T已知的副作用：如細胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）和免疫效應細胞相關血液毒性（ICAHT），該細胞療法還可能與二次原發(fā)性惡性腫瘤（SPM）有關。超過2.7萬劑次的治療案例，其中對三例接受CAR-T治療后發(fā)生T細胞癌變的患者進行了基因測序，結果均檢測到惡性細胞克隆中存在CAR轉基因，這表明CAR-T產品可能參與了這些患者的T細胞腫瘤的發(fā)生[1]。
因此，F(xiàn)DA于2024年1月22日要求所有已上市的6款CAR-T細胞療法在處方說明書上標注，提醒使用這6款CAR-T細胞產品治療后的患者有T細胞惡性腫瘤的風險，并建議接受這些產品治療的患者與臨床實驗參與者終身接受監(jiān)測。
02 最新研究結果顯示CAR-T有望摘除黑框警告
德國慕尼黑大學醫(yī)院的Kai Rejeski博士及其團隊在《Clinical Cancer Research》上發(fā)表了一篇名為Second Primary Malignancies after CAR T-Cell Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis of 5,517 Lymphoma and Myeloma Patients的文章，分析了5517例淋巴瘤和骨髓瘤患者在接受CAR-T治療后的SPM的實際發(fā)生概率，最終的數(shù)據(jù)表明與其他標準療法相比，CAR-T治療后罹患第二原發(fā)性惡性腫瘤的風險沒有增加[2]。
研究人員在MEDLINE、Embase和 Cochrane Library CENTRAL數(shù)據(jù)庫中進行了文獻檢索，隨后篩選了FDA批準的六種治療多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的CAR-T細胞產品的所有臨床研究，包括：axi-cel，tisa-cel，ide-cel，cilta-cel，liso-cel，brexu-cel。結果如下：
（1）研究人員從18項clinical trials （CT）和7項real- world studies（RWS）中確定了5517名患者的326種SPM。中位隨訪21.7個月，總體SPM點估計（point estimate）為6.0%（95% CI 4.7-7.2），如圖1所示。
（2）SPM與治療方式（CT>RWS）、隨訪持續(xù)時間和CAR-T治療之前所用治療方法的數(shù)量相關，如圖2所示。
（3）如圖3所示，CAR-T治療與標準治療的分析結果顯示，兩種治療策略的SPM風險相似（P = 0.92）。
（4）在SPM亞型的分布分析中，最常見的是血液系統(tǒng)惡性腫瘤（121例，37%），其次是實體瘤（79例，27%）和非黑色素瘤皮膚癌（61例，16%），FDA關注的T細胞惡性腫瘤僅占事件的一小部分（5例，1.5%），如圖4所示。
這篇文章的數(shù)據(jù)顯示，所篩選的5517位接受了CAR-T細胞治療的患者，有326（6%）位患者有SPM，326位患者只有5例是T細胞惡性腫瘤（1.5%），而且SPM與治療方式，隨訪持續(xù)時間和CAR-T治療前所使用的治療方法的數(shù)量有關，且研究結果并未表明CAR-T的SPM頻率高于以前的標準治療策略，所以并不能以此斷定CAR-T細胞治療與SPM有直接關聯(lián)。該研究明確得出一個結論：CAR-T細胞療法治療后罹患第二原發(fā)性惡性腫瘤的風險沒有增加，和其他標準治療方案風險相當。
21世紀以來，以CAR-T為代表的細胞療法為血液腫瘤的治愈帶來了前所未有的希望，近期在實體瘤領域也有了一定的突破，這些信息也從側面反應了FDA對于CAR-T療法的積極態(tài)度。另一方面，對于真實世界情況而言，患者的多樣性與復雜程度更高，如何做好利弊權衡對于患者與醫(yī)生而言也是一個難題。但依然有不少專家建議不要因為罹患T細胞惡性腫瘤這樣的小概率事件而放棄接受CAR-T治療，對于放化療后出現(xiàn)腫瘤進展的患者來說，這種風險遠小于生存獲益。
參考文獻：
[1] Verdun N, Marks P. Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2024 Feb 15;390(7):584-586.
[2] Tobias Tix, Mohammad Alhomoud, Roni Shouval, Edward R. Scheffer Cliff, Miguel-Angel Perales, David M. Cordas dos Santos, Kai Rejeski; Second Primary Malignancies after CAR T-Cell Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis of 5,517 Lymphoma and Myeloma Patients. Clin Cancer Res 15 October 2024; 30 (20): 4690–4700.
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